目的

探讨昼夜节律钟(clockcircadianregulator,CLOCK)基因多态性与儿童注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivitydisorder，ADHD)及其症状的关联，以及与睡眠问题的交互作用。方法对977例ADHD患儿(患者组)和537名健康对照者(对照组)的CLOCK基因2个单核苷酸多态性位点(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)进行基因型检测。采用Conners父母症状问卷评估睡眠问题，ADHD症状评定量表评定ADHD患儿的临床核心症状，并通过协方差分析检验CLOCK基因与ADHD症状的关联及与睡眠问题的交互作用。结果患者组较对照组睡眠问题出现的频率更高[(14.8%(145/977)与1.5%(8/537)，χ2=68，P<0.01]。rs6832769、rs11932595的等位基因频率、基因型频率2组间差异无统计学意义。患者组CLOCK基因与ADHD症状的关联无统计学意义。rs6832769基因型与睡眠问题对ADHD患儿注意缺陷分(F=9.17,P<0.01)、全量表分(F=6.21,P=0.01)存在交互作用;伴睡眠问题组中，携带AA基因型较携带AG/GG基因型的患儿注意缺陷分[(20.3±3.9)分与(18.7±4.0)分，F=7.06，P<0.01]和全量表分[(37.3±8.0)分与(34.8±7.9)分，F=4.77，P=0.03]更高；在不伴睡眠问题组中，携带AG/GG基因型较携带AA基因型的患儿注意缺陷分更高[(19.4±4.3)分与(18.7±4.0)分，F=4.44，P=0.04]。结论CLOCK基因rs6832769与睡眠问题对ADHD患儿的核心症状存在交互作用，尤其是注意缺陷症状。注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivitydisorder，ADHD)是一种儿童期常见的神经发育障碍性疾病，临床表现主要包括注意力不集中、多动和冲动，其患病率约为7%。ADHD具有高度遗传性，遗传度约为0.76，遗传异质性强，是多种基因遗传的复杂疾病。多项研究显示，位于昼夜节律钟(clockcircadianregulator,CLOCK)基因3'非翻译区的单核苷酸多态性位点(singlenucleotidepolymorphism,SNP)rs1801260与ADHD及其症状存在关联；其T或C等位基因在不同种族的ADHD家系研究中存在过度传递。睡眠问题是ADHD常见的一种临床表现。ADHD患者常见的睡眠问题包括睡眠抵抗、入睡困难、夜间觉醒、早起困难、睡眠呼吸困难、白天嗜睡等。不同亚型的ADHD患者表现出不同的睡眠问题，如多动冲动为主型的患者睡眠时间更长，注意缺陷为主型的患者则表现为嗜睡、失眠与打鼾，而混合型的患者同时具有上述睡眠问题。同时有研究显示，睡眠问题可加重ADHD的临床表现。有研究者提出，生物钟系统可能参与了睡眠问题与ADHD共同的分子遗传学机制的假说，但目前缺乏研究证据的支持。由于CLOCK基因与ADHD症状可能存在关联，并且睡眠问题与ADHD症状密切相关，因此我们拟探讨CLOCK基因与ADHD及其伴或不伴睡眠问题的关联，CLOCK基因与ADHD症状的关联以及与睡眠问题的交互作用。本研究存在一定的局限性：我们仅采用了Conners父母症状问卷的一个条目作为划分ADHD患儿是否伴有睡眠问题的依据，对于睡眠问题的评估不够充分，在今后的研究中需要纳入更、详细的睡眠评估工具。此外，本研究中我们未测量ADHD患儿的褪黑素分泌水平，若需探讨CLOCK基因rs6832769对褪黑素的影响，以及褪黑素与睡眠问题对ADHD症状的作用，今后的研究中还需要测量ADHD患者褪黑素的分泌水平与节律，以验证该假说是否成立。