一、第2代抗精神病药引起体重增加的可能机制

抗精神病药引起的体重增加机制至今仍不清楚，其可能与多巴胺的阻断、抗精神病药与神经递质受体（多巴胺D2受体、5-HT2C受体、组胺H1受体）的作用、瘦素的增加，以及与对外周脂肪组织的作用有关。第2代抗精神病药对多巴胺D2受体有阻断作用，而多巴胺参与下丘脑调节食物摄入的过程。多巴胺D2受体是奖赏系统的关键，可以调节食物摄入和体重的变化。有研究显示，肥胖大鼠尾状壳核喙部D2受体密度小于瘦小大鼠。另有研究显示，服用抗精神病药的精神分裂症患者脑磁共振成像中纹状体激活程度下降，而这与奖赏系统中的食欲增加相关。氯氮平、奥氮平等药物均对5-羟色胺受体具有高度亲和性，5-羟色胺与下丘脑阿片-促黑素细胞皮质素原（proopiomelanocortin,POMC）的共同作用可使食物摄入和体重增加。5-羟色胺通过激活POMC神经元和黑皮质素受体-4神经元影响食欲。Lam等发现5-HT2C受体敲除大鼠会出现食欲增强和体重增加。组胺H1受体可以影响食物摄入、能量消耗以及脂肪合成，奥氮平等药物对H1受体的拮抗作用可激活下丘脑中的腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase,AMPK），由此引起食物摄入增加。另外，有研究显示奥氮平可以加快脂肪生成的初分化阶段，同时还可使脂肪组织分解减少，从而影响体重。据此，体重增加的药物干预可以分为2个方面：其一是抑制肠脂肪的吸收；其二是通过调控中枢神经系统的肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质的作用抑制食欲、增强饱腹感，以及增加产热来减轻体重。二、附加药物干预1.阿立哌唑：阿立哌唑是D2和5-HT1A受体部分激动剂、5-HT2A及5-HT2C受体拮抗剂，主要用于治疗精神分裂症，或用于治疗双相情感障碍及抑郁症。在精神分裂症患者的治疗中，阿立哌唑并不会引起体重增加，甚至有些研究显示阿立哌唑可使体重减轻。由于阿立哌唑对5-HT1A和5-HT2A具有高度亲和性，而且5-HT1A的激动作用可使血糖水平降低，其附加治疗可能预防氯氮平、奥氮平等引起的体重增加、糖脂代谢紊乱。Fan等对氯氮平治疗的精神分裂症患者附加阿立哌唑治疗8周的随机双盲对照试验发现，附加阿立哌唑治疗可改善精神分裂症患者的糖代谢、降低低密度脂蛋白及降低去脂体重和总体重。Srisurapanont等通过Meta分析表明，氯氮平附加阿立哌唑治疗可使精神分裂症患者体重平均减少1.36kg，低密度脂蛋白平均降低0.29mmol/L，且对减轻精神症状亦有一定疗效。近期，Mahgoub研究发现阿立哌唑与一些抗精神病药联合使用可使患者幻觉和妄想症状加重，这可能是由于在联合用药时，阿立哌唑在多巴胺水平低下的状态下会成为多巴胺激动剂而使病情加重。但有临床研究显示对于具有持续阴性症状的患者，使用阿立哌唑与氯氮平联合治疗优于单用氯氮平治疗。因此，附加阿立哌唑治疗存在持续阴性症状的精神分裂症患者，在提的同时还可改善氯氮平等引起的体重增加症状。Fan等研究发现，附加阿立哌唑与安慰剂相比，患者出现困倦、头痛、鼻塞、头晕和胃部不适等症状没有差异。Srisurapanont等研究发现，短期的阿立哌唑附加氯氮平治疗精神分裂症患者，可降低心血管代谢风险，但会引起烦躁和静坐不能，其对于焦虑和失眠的影响还需进一步的研究观察。2.托吡酯：托吡酯是由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药，其还可作为情感稳定剂、神经保护剂以及具有预防偏头痛等作用。Mahmood等一项临床随机对照试验表明托吡酯可使超重和肥胖患者体重减轻，且可以提高葡萄糖耐受性。托吡酯使体重减轻的机制尚不清楚，可能是通过减少血浆瘦素浓度和增加血浆脂联素浓度使内脏脂肪减少，使得胰岛素敏感性提高而影响体重；也可能是通过刺激脂蛋白酶来增加能量消耗，以及通过对下丘脑AMPA受体的拮抗作用抑制食欲和调节下丘脑神经递质神经肽Y、甘丙肽、糖皮质激素浓度使体重减轻。另有研究显示，托吡酯对于超重/肥胖人群、糖尿病肥胖患者及抗精神病药引起的体重增加患者，均有减轻体重的作用。Kramer等评估托吡酯对超重/肥胖人群的性和安全性的Meta分析表明，与安慰剂相比，托吡酯可使患者体重平均减轻5.34kg。Narula等对奥氮平所致体重增加的精神分裂症患者附加托吡酯治疗的随机双盲试验发现，附加安慰剂组体重平均增加6kg，而附加托吡酯组体重平均减轻1.3kg。同时，托吡酯组的PANSS减分率远高于安慰剂组（50.0%与12.5%），在减轻体重的同时，提高了疗效。而Muscatello等研究认为附加托吡酯治疗对于患者的体重和临床症状并没有影响，甚至还会引起症状恶化。研究结果的不一致可能与研究对象所服用的抗精神病药的种类及托吡酯的剂量有关。但大量的研究仍表明附加托吡酯治疗对第2代抗精神病药引起的体重增加有降低体重的作用。有研究表明，精神分裂症患者对于托吡酯是耐受的，但有部分患者会出现疲乏和感觉异常等不良反应，临床上应注意观察联合用药可能出现的嗜睡、焦虑等症状。托吡酯可能引起的不良反应还包括精神运动性阻滞、流涎增加和认知损害，但目前认知功能损害仅见于早期服用药物的癫痫患者，对于精神分裂症患者的影响还有待于进一步研究。3.二甲双胍：二甲双胍是选择性胰岛素增敏剂，是治疗Ⅱ型糖尿病的一线用药。有研究表明，二甲双胍可降低非糖尿病肥胖者的体重、血糖、胰岛素水平和血红蛋白A1C水平。目前，已有大量临床研究表明，二甲双胍可减轻精神分裂症患者服用奥氮平引起的体重增加。近来，Hu等对大鼠予以奥氮平与二甲双胍联合用药的实验发现，附加二甲双胍可预防大鼠96.3%的白色脂肪组织累积，而白色脂肪组织的累积可影响褐色脂肪组织的产生，二者均与能量调节相关。因此，附加二甲双胍后，可能通过增加能量的消耗或直接减少能量存储使体重减轻。二甲双胍目前备受关注，其具有减轻体重和改善胰岛素抵抗双重作用。早在2008年，Wu等对第2代抗精神病药引起体重增加的患者附加生活方式干预及二甲双胍治疗进行随机双盲试验发现，生活方式干预和（或）附加二甲双胍治疗对第2代抗精神病药引起的体重增加均，且单独给予附加二甲双胍治疗的患者BMI平均减少1.2，胰岛素抵抗指数平均减少3.5，腰围平均减少1.3cm，对体重减轻和提高胰岛素敏感性更。近来，deSilva等对63例服用第2代抗精神病药后体重已增加超过10%的精神分裂症或分裂情感障碍患者进行为期24周的附加二甲双胍治疗的随机双盲对照试验发现，附加二甲双胍组体重平均减少1.5kg，而安慰剂组体重平均增加1.0kg。有研究表明，附加二甲双胍对于抗精神病药治疗精神分裂症的疗效没有影响，并不影响抗精神病药的体内代谢过程。有研究还显示，精神分裂症患者对于附加二甲双胍治疗具有较好的依从性，患者出现的不良反应少且轻微。在之后的临床用药中，应继续观察二甲双胍可能产生的不良反应，如乳酸性酸中毒、维生素B12缺乏等。4.倍他司汀：倍他司汀是组胺类似物，是组胺H1受体激动剂和组胺H3受体拮抗剂，其主要的药理作用有拟组胺、扩血管、抗眩晕、降血脂等。在临床上主要用于治疗眩晕症、缺血性脑血管病、冠心病及高黏滞血症、中枢及周围神经系统疾病等。倍他司汀作为H1受体激动剂可直接激活H1受体，这可能会竞争和减少奥氮平的H1受体拮抗作用。而且，倍他司汀作为H3受体拮抗剂，通过阻断突触前组胺H3自受体可以增加组胺的释放，这可以增强H1受体的激动作用。美国食品及药品管理局的药物二期试验中，研究者对281名肥胖者给予不同剂量（16、32、48mg/d）的倍他司汀治疗12周，结果显示50岁以下的女性给予48mg/d剂量后，与对照组相比有明显的体重减轻，这表明倍他司汀可能具有减少体重的作用。Deng等对大鼠给予奥氮平和（或）倍他司汀2周发现，与奥氮平单独用药组相比，奥氮平与倍他司汀联合用药组患者体重增加总数减少了45%。另外一项给予大鼠奥氮平和倍他司汀治疗11周的随机对照实验显示，在给药6周后联合用药组与奥氮平组相比，大鼠体重增加减少了51.4%。2006年Poyurovsky等对服用奥氮平的精神分裂症患者附加瑞波西汀治疗的研究发现，附加小剂量瑞波西汀可改善患者体重增加。随后Poyurovsky等对43例服用奥氮平的精神分裂症患者附加倍他司汀和瑞波西汀治疗的随机对照临床试验表明，与单独使用奥氮平相比，附加倍他司汀、瑞波西汀用药组体重增加平均减少了2.75kg。目前，附加倍他司汀治疗可改善奥氮平引起的体重增加的研究，虽已有小样本的人体试验，但仍缺乏大样本的临床研究。Poyurovsky等研究表明，附加倍他司汀和瑞波西汀对于服用奥氮平的精神分裂症患者是安全且耐受的，没有出现血压和心率异常等，而且不会影响奥氮平的抗精神病疗效。但对于附加倍他司汀的安全性和性还有待于进一步的研究。5.奥利司他：奥利司他是胃肠道脂肪酶抑制剂，可减少约30%的膳食脂肪吸收，其首过代谢效应低。在正常肥胖人群中，奥利司他可使患者体重减轻，且可降低高危患者发展为糖尿病的风险。奥利司他并不直接作用于中枢调控食欲和能量的脑区，而是通过抑制胰腺脂肪酶使内脏脂肪吸收减少，由此减少体重。同时，奥利司他通过降低血糖、血脂及收缩压，可降低心脑血管疾病发生风险。2004年Torgerson等对3305例肥胖者给予奥利司他4年的随机双盲对照试验发现，奥利司他可使患者体重平均减少2.7kg，同时使2型糖尿病发病率由9.0%降至6.2%。2008年Joffe等对服用奥氮平/氯氮平的精神分裂症患者附加奥利司他治疗16周的随机双盲对照试验发现，附加奥利司他可使男性患者体重平均减少2.36kg。Tchoukhine等为期16周的开放性试验发现，服用奥氮平/氯氮平的精神分裂症患者附加奥利司他（120mg，每天3次）可减少男性患者体重，而对女性患者无效。有研究表明，奥利司他是安全且耐受的，临床上常见的不良反应是胃肠道不适。奥利司他还可能引起油性斑点、肠胃胀气、腹泻等不良反应，不适用于具有吸收障碍和胆汁淤积的患者。Tchoukhine等研究表明附加奥利司他可能引起腹泻，除此之外，未见其他不良反应。在服用此药物时应注意适当调整饮食，减少摄入脂肪含量高的食物。6.黄连素：黄连素是从多种草药中分离出来的异喹啉生物碱，在作为非处方药用于微生物引起的腹泻治疗，在美国还可用作膳食补充剂。近来来，有研究显示黄连素具有抗菌、消炎、抗肥胖、抗糖尿病、抗抑郁的疗效，以及可治疗精神分裂症。有研究显示，黄连素可下调与脂肪合成相关的基因表达，同时上调与脂肪组织能量消耗相关基因的表达，通过增加3T3-L1脂肪细胞AMPK活性和减少3T3-L1脂肪细胞的脂肪累积使体重降低。一项探索性研究显示，给予肥胖者口服黄连素12周后，体重平均减少2.3kg，甘油三酯水平减少23%，胆固醇水平减少12.2%。Hu等研究发现，黄连素可抑制大鼠由氯氮平引起的脂肪累积，同时黄连素可防止由奥氮平引起的白色脂肪的累积和褐色脂肪的减少，由此可能通过影响能量存储和消耗来影响体重。Hu等研究发现，附加黄连素后，血液、心血管、肝肾功能等指标均无异常。黄连素用于治疗糖尿病、高血脂、高血压时，未出现严重的不良反应。使用黄连素可能导致B族维生素吸收障碍，故临床上不宜大量使用。7.其他：花青素属于多酚类物质，是水果和蔬菜中的性化合物，具有较强的抗氧化作用，可改善肥胖和胰岛素抵抗性。Kurimoto等对2型糖尿病大鼠给予花青素的实验发现，黑豆中的花青素可通过激活骨骼肌和肝脏的AMPK使胰岛素敏感性增加。而AMPK与调节肝脏和肌细胞的糖脂代谢密切相关，这可预防奥氮平引起的肝脏脂肪累积。Stull等临床前研究发现，蓝莓花青素可改善年轻非糖尿病肥胖者的胰岛素抵抗性。目前还缺乏关于花青素对第2代抗精神病药引起体重增加的临床试验。三、展望目前，二甲双胍、托吡酯、阿立哌唑附加治疗对于减轻第2代抗精神病药引起的体重增加有较明显的效果，但仍存在机制不明、样本量小、用药剂量不明确等问题。因此，今后的研究中我们应从基础及临床上进一步明确其机制及临床效应。同时应从第2代抗精神病药引起体重增加的可能机制出发，探索更多可能对体重减轻的药物干预方式。