目前，FDA批准的氯氮平适应证包括难治性精神分裂症，以及精神分裂症/分裂情感性障碍患者的自杀行为。然而，氯氮平在临床实践中的超适应证使用（off-labeluse）也相当常见；其中一部分具有循证学证据，而另一些则缺乏证据，甚至可能对患者构成伤害。

事实上，调查显示60%的抗精神病药处方为超适应证使用；另一项研究则提示，坐诊医师所开具的超适应证处方中，有73%科学依据较弱，甚至没有依据。

WilliamJ.Newman和BrianneM.Newman此前已发表过两篇氯氮平相关文章，旨在加深临床医师对这一颇具特点的药物的理解：

氯氮平三部曲之一：你可能不了解的氯氮平：FDA更新

氯氮平三部曲之二：临床必备：氯氮平的常见副作用

近期，两位作者于发表CurrentPsychiatry发表了本系列的后一篇文章，就氯氮平的超适应证应用展开了探讨。

具有循证学证据的氯氮平超适应证使用

注意：作者并未提及失眠

双相障碍

氯氮平治疗双相障碍的证据日益增加，主要包括一项针对难治性双相维持治疗的随机开放标签研究，两项针对急性躁狂的研究，以及包含3位难治性双相障碍伴精神病性症状的患者（氯氮平采用超快滴定，其中一名患者5天内加量至350mg/d）。

2015年，王传跃等曾于BipolarDisord.（影响因子4.882）发表系统综述，指出尽管证据仍较有限，但氯氮平可能是难治性双相障碍的一种且相对安全的治疗手段。

丹麦研究者则开展了一项大规模（n=326）的回顾性分析，受试者均为双相障碍患者，且无精神分裂症谱系障碍病史。结果显示，在精神科入院、联用多种药物及自伤等不良转归方面，氯氮平可带来的、具有临床意义的获益。

抑郁症

氯氮平治疗难治性单相抑郁的证据不及双相障碍；而一项回顾性分析显示，单相抑郁患者对氯氮平治疗的应答也不及双相障碍。

大部分证据中，患者均为精神病性抑郁患者。例如有病例报告称，氯氮平可同时改善患者的抑郁及精神病性症状。

作者仅找到一项探讨氯氮平治疗非精神病性抑郁的个案：13岁时，患者在一次病毒感染后发病，此后表现为反复发作的抑郁、睡眠过多及行为紊乱。27岁时，患者在一次发作中入院治疗，并开始采用低剂量氯氮平治疗。出院后，患者继续使用低剂量氯氮平（50-100mg/d），在30个月的时间内无抑郁症状。

值得一提的是，尽管该患者存在复发性抑郁，但其整体临床相与Kleine-Levin综合征高度类似，而非原发性心境障碍。

边缘型人格障碍（BPD）

心理治疗是BPD治疗的主力，药物治疗主要用于改善特定靶症状，包括愤怒及冲动等。已有研究探讨了喹硫平缓释制剂针对BPD的疗效，而一些小规模研究及病例组也将目光投向了氯氮平。

一项小规模开放标签研究显示，15名BPD共病精神病性障碍住院患者在接受氯氮平治疗（平均剂量250mg/d）后，多个量表得分出现了改善。22名主要诊断为BPD的女性患者中，氯氮平同样在多个维度带来了获益，包括症状严重度及攻击性事件的频率等。治疗改善明显的时段为治疗的前6个月。一些个案报告也提示了氯氮平针对难治性BPD患者的疗效。

物质使用障碍

越来越多的研究显示，由于氯氮平不同寻常的受体效应，该药可减少酒药依赖患者的觅药行为。大部分证据中，受试者均为共病酒药依赖及精神病性障碍的个体。例如一项针对151名双重诊断患者的自然研究中，经过为期3年的治疗，氯氮平组患者中有79%从酒精使用障碍中缓解，而这一比例在其他抗精神病药组中仅为33.7%。

动物研究也得到类似的结果：氯氮平可减少受试动物的酒精摄入。

现有证据并不支持使用氯氮平直接治疗酒药滥用；但对于精神分裂症谱系障碍共病酒药滥用的患者，氯氮平或可一用。在高度可控的环境下，如住院病房或疗养院等，这种治疗手段或可带来大程度的获益。

自杀倾向

为期两年的自杀预防研究（InterSePT）是首项支持氯氮平降低精神分裂症/分裂情感性障碍患者反复自杀风险的研究，其结果也与早期的观察一致，包括原发性精神病性障碍患者抑郁及无望感的改善。目前认为，自杀与5-HT之间存在关联，而氯氮平的5-HT能作用或可解释上述效应。

与抑郁类似，大部分氯氮平研究中的受试者共病精神病性障碍。仅有一项研究探讨了氯氮平针对双相障碍患者自杀行为的效应：该患者曾尝试多种其他干预手段，包括电休克，但效果均不佳；而经过氯氮平治疗，患者的自杀观念、自杀尝试及住院均有了为的改善。

攻击性

目前，FDA尚未批准任何针对攻击行为的治疗手段，而很多医生则将目光投向了非典型抗精神病药。实际情况是，其他抗精神病药所带来的获益均存疑，但氯氮平是个例外。得益于其独特而广泛的DA及5-HT受体机制，氯氮平针对攻击性的疗效优于其他抗精神病药。例如，氯氮平的D1受体效应可能改善攻击行为本身，而5-HT2A效应则可改善与攻击行为相关的冲动性。

已有证据显示，氯氮平可改善精神病性障碍患者的攻击性。然而，氯氮平的上述效应可能并不仅仅来源于镇静，或精神病性症状的改善；换言之，基于氯氮平的机制，其效应或可推广至非精神分裂症谱系障碍患者。例如一项纳入了7名反社会性人格障碍且无精神病性障碍个体的病例组报告称，所有患者均从氯氮平治疗中获益，冲动失控及愤怒的改善尤为明显。

此外，在由利培酮换为氯氮平后，2名广泛性发育障碍患者的自伤行为（SIB）及攻击性也出现了的改善。

帕金森病（PD）

氯氮平改善运动障碍的证据来自PD。老年精神科的医生常使用氯氮平（尤其是低剂量）治疗PD患者的精神病性症状。由于氯氮平引发锥体外系反应的风险相对较低，氯氮平和喹硫平在此种场景下的应用较多。一项随机安慰剂对照研究显示，低剂量氯氮平可改善PD患者的拟多巴胺能精神病性症状，且不恶化总体运动功能。

此外，还有证据显示，氯氮平可改善无精神病性症状情况下的左旋多巴所致运动障碍（LID）。一项循证综述中，运动障碍协会将氯氮平描述为LID的「及可能有用」的干预手段。

迟发性运动/肌张力障碍

一项回顾性研究显示，30名接受氯氮平治疗的迟发性运动障碍（TD）患者中，有43%出现了改善，尤其是共病肌张力障碍者。另一项回顾性分析（n=48）得到了类似的结果。病例组及个案报告也支持单药使用氯氮平治疗迟发性肌张力障碍。

然而，针对老年尤其是伴有痴呆的个体，使用包括氯氮平在内的抗精神病药时应谨慎：黑框警告提示，此类药物可升高痴呆个体的死亡风险。

超适应证用药七步走

一、针对希望达到的目的，首先考虑使用适应证明确的药物；

二、将选药思路扩展至其他获批药物，包括有其他适应证而无目标适应证的药物；

三、基于有力的科学证据选择药物，并熟悉现有文献；

四、确定超适应证的使用剂量，同时参考适应证下的剂量参数；

五、向患者或治疗决策制定者明确解释，此种使用属于超适应证用药，并记录本次谈话；

六、与患者讨论非适应证用药的现有证据，并记录本次谈话；

七、与患者讨论受文献证据支持的其他治疗手段，并记录本次谈话。